サンプルサイズ計算における統計学的留意事項
- アウトライン
-
はじめに
ランダム化比較試験 (RCT) は、製品の有効性や効果を科学的に評価するための最も信頼性の高い方法です。適切なサンプルサイズ設計は、主目的を達成するために必要な統計的検出力を確保すると同時に、試験参加者への負担を最小限に抑えるという倫理的な観点からも不可欠です。本節では、RCTにおける目標差の設定方法およびそれに基づくサンプルサイズの設計について、統計学的視点から解説します。
目標差とサンプルサイズの設計
2.1 サンプルサイズ設計の基本
サンプルサイズの目的は、主要アウトカムにおいて「統計的に有意」かつ「臨床的に意味のある」差を検出できるようにすることです。一般的には、以下の要素を基に計算されます：
- アウトカムの種類 (連続値、二値、時間など)
- 目標差 (clinically meaningful difference) の設定
- 統計的有意水準 (通常は5%) と検出力 (通常80〜90%)
- 解析方法や割付比
これらの前提条件の一部を変えるだけで、必要な症例数は大きく変化します。特に目標差の設定には注意が必要で、差が小さいほど、必要な症例数は急増します。
2.2 estimandの明確化
設計の出発点となるのがestimand（解析で何を推定するか）です。最も一般的なのは意図通りの介入方針 (ITTベース) ですが、プロトコル遵守例のみを対象としたper protocol解析も有用です。estimandと目標差との整合性が試験全体の妥当性を左右します。
2.3 サンプルサイズ設計の不確実性
RCTのサンプルサイズ設計は「厳密な科学」というよりも「予測モデル」であり、前提の設定次第で結果が大きく左右されます。ベースライン調整がある場合でも、通常は未調整の数値で設計されます。また、感度分析によって前提が変わった際の影響を確認しておくと安全です。
目標差 (clinically meaningful difference) の特定
RCTの目標差は以下の2つを満たすことが望まれます：
- 利害関係者にとって「重要」な差であること
- 過去の研究や実績に基づき「現実的」な差であること
3.1 「重要な差」の導出法
| 手法 | 内容 |
|---|---|
| アンカー法 | 参加者の主観や医師の判断を基に「意味のある変化」を定義 |
| 分布に基づく方法 | 測定誤差を超える差を有意とする |
| 医療経済的アプローチ | 費用対効果に基づく意思決定支援 |
| 標準化効果量（Cohen’s d など） | 連続値アウトカムに用いられる汎用的な指標 |
3.2 「現実的な差」の導出法
| 手法 | 内容 |
|---|---|
| パイロット試験 | 予備試験により分散や平均差を推定 |
| 既存研究・メタアナリシス | エビデンスレビューにより差を設定 |
3.3 「重要かつ現実的な差」の導出法
| 手法 | 内容 |
|---|---|
| 関係者の意見聴取 | 専門家や患者の声を反映 |
| システマティックレビューの活用 | 複数研究の統合で妥当性を補完 |
プロトコルや論文に記載すべき内容
プロトコルや論文に記載すべき基本項目は以下のとおりです：
- 主要アウトカムの名称と種類
- 目標差とその算出根拠
- 対照群のベース値 (例: イベント率、平均値)
- 統計的仮定：有意水準、検出力
- 群割付比 (例: 1:1など)
- 設計上必要な追加仮定 (例: ICCなど)
計算式やシミュレーションの詳細は再現性を担保するためにも可能な限り明示すべきです。特に、シミュレーションによる設計を用いた場合は、計算ロジックやシナリオ設定を十分に記述し、補足情報として提供することが推奨されます。
まとめ
機能性表示食品におけるヒト臨床試験においてもサンプルサイズ計算は重要です。試験目的にあった目標差を設定し、科学的・倫理的に妥当な症例数を確保することが、研究の成功に直結します。試験開始前に「何をどの程度の精度で明らかにしたいか」を明確にし、関係者間で共有した上でサンプルサイズを設定することが、質の高いエビデンス創出につながります。
